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2019ASCO:PARP抑制剂治疗胰腺癌获重大突破!

发表者:郭仁宏 人已读

2019 ASCO胰腺癌最大的进展,莫过于PARP抑制剂奥拉帕利作为维持治疗的POLO研究。由于其实现了胰腺癌领域精准治疗零的突破,《新英格兰杂志》特地在62ASCO口头报告当天,同步刊发研究全文,足以彰显POLO里程碑式的意义。

今天80彩票科普一下相关内容:

1

什么是BRCA

1990年,一大堆我不认识的科学家发现了一个他们认为是乳腺癌相关的基因。1994年该基因直接被命名为乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility protein,BRCA)。1994年还发现了另外一个乳腺癌易感基因,因此前面发现的这个被命名为BRCA1,而后面发现的这个叫BRCA2。

后来的研究发现了两个非常狗血的事实:①虽然这两个基因叫乳腺癌易感基因,虽然BRCA突变者容易患乳腺癌,但是BRCA却和乳腺完全没有关系。这两个基因表达的蛋白都是细胞内用来修复DNA损伤的。而且BRCA突变携带者不仅仅容易患乳腺癌,也有可能患其他癌如卵巢癌/胰腺癌等。②BRCA1/2虽然同时一起被命名,听起来像孪生兄弟,其实二者在蛋白质结构上截然不同,是没有任何兄弟关系的两个基因。它们在DNA修复当中其实是各干各的活。

总结一句话,BRCA1/2,就是两个负责修复DNA的蛋白。

2

什么是PARP

ADP核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase,PARP]家族由17名成员组成,比如:PARP1,PARP2,VPARPPARP4),端锚聚合酶-1-2PARP-5aTNKS,和PARP-5bTNKS2)。

好了,其实我也看不懂这是些什么。简单说,PARP的一个重要功能是协助修复单链DNA缺口。

  换句话说,PARP也是个修DNA的。

3

那么,大家都是修DNA的,

BRCAPARP有什么不同呢?

  官方的说法是这样的:PARP通过其N-末端锌指以单链断裂结合位点,并将XRCC1,DNA连接酶III,DNA聚合酶β和激酶募集到切口,属于碱基切除修复(BER)。BRCA是修复DNA中双链断裂的复合物的一部分,属于同源重组修复[homologous recombination (HR) repair]。HR同源重组是一种遗传重组,其中核苷酸序列在两个相似或相同的DNA分子之间交换。它被细胞广泛用于精确修复在两条DNA链上发生的有害断裂,称为双链断裂(DSB)。

  好了,请相信我,我完全不知道自己在写什么。允许我用自己想象的语言描述一下:

  DNA是双链的;不知道这个的请去找一根油条比划一下。

  如果双链断了一根,你需要PARP来修复它。这个修复方法叫BER。

  如果双链的两根都断了,你需要BRCA来修复它,这个修复方法叫HR。

  当然,很多DNA的修复其实同时需要HRBER,这个你可以当我没说。

4

那么,除了BERHR,

还有没有其他的修DNA的方法呢?

  修复DNA的方法总结起来,一共有如下几种:NER,BER,HR,MMR,NHEJ等。

  看不懂不丢人,我只看懂了MMR(错配修复)。因为大红大紫的微卫星不稳定的始作俑者,就是错配修复缺陷dMMR。

  所有这些修复DNA的方法无论哪一点出了问题,都可以有一个统一的称呼,叫做DNA修复缺陷(deficiency of DNA damage response,DDR)。所以如果80彩票把这些概念画一个范围,可以如下描述:

DDRHR/BER/MMRBRCA/PARP。

5

POLO研究中,

PARPBRCA是怎么搞到一起的?

  直接说POLO研究的用药逻辑:

  ①如上所述,DNA损伤是有好多种修复方法的,咱们熟悉的MMR,还有今天学习的BERHR。剩下的爱谁谁吧。

  ②PARP属于BER,BRCA属于HR。

  ③BRCA突变的肿瘤,本来就缺少了HR这个修复方法。再用上PARP抑制剂,就又少了BER这个修复方法。

  ④同时缺少这两种修复方法的肿瘤,就只能去死了,这叫合成致死(synthetic lethality)效应。

  ⑤PARP抑制剂奥拉帕利,就是一个对BRCA突变肿瘤拥有合成致死效应的药物。

6

除了奥拉帕利,

还有没有其他的PARPi呢?

  答案是有很多:

忽如一夜春风来,千树万树梨花开,各种PARP抑制剂的到来,和各种PD-1抗体的出现一样,没有任何悬念。

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问题与展望

  奥拉帕利是成功的。成功的证明了PARPiBRCA突变肿瘤的有效性,那么随之而来的问题也不少:

  第一个问题,就是奥拉帕利对于HR/BER中其他的DNA修复基因异常,甚至是对整个DDR中其他基因的异常,是不是同样有效呢?

  第二个问题,PARPi与针对dMMR有效的PD-1单抗,会不会有协同效应呢?如果有,是只针对MSI肿瘤,还是可以扩大到更多MSS肿瘤呢?

  第三个问题,就是除了PARPi,针对DDR其他基因突变的药物研发,如ATR/CHK等,会不会成功呢?

  问题是很多的,成功是必然的。胜利是必将属于那些把DNA修复搞得如此清楚又说的明白的科学家们的。

   (周军博士)

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发表于:2019-08-24 11:38

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